2,4-dinitrophenol como agente de mejora del cerebro y la memoria

El desacoplador mitocondrial de las células cerebrales DNP desencadena la señalización de la red y la reprogramación vía de CREB regulación de mTOR.

El metabolismo mitocondrial es muy sensible a la disponibilidad de nutrientes y la actividad en curso en los circuitos neuronales. Los mecanismos moleculares por los que las células del cerebro responden a un aumento en el gasto de energía celular son en gran parte desconocidos. Un desacoplamiento mitocondrial leve mejora el gasto de energía celular en la mitocondria y puede ser inducido con 2,4-dinitrofenol (DNP), un ionóforo de protones utilizado anteriormente para la pérdida de peso.

Se encontró que el tratamiento DNP reduce el potencial de membrana mitocondrial, aumenta Ca (2+) los niveles intracelulares y reduce el estrés oxidativo en las neuronas corticales cerebrales. Perfiles de expresión génica de la corteza cerebral de los ratones tratados con DNP reveló reprogramación de cascadas de señalización que incluyen la supresión de la diana de mamífero de la rapamicina (mTOR) y la insulina - PI3K - vías de MAPK, sobre regulación de complejo de esclerosis tuberosa 2, un regulador negativo de la mTOR.

Los genes que codifican proteínas implicadas en los procesos de autofagia fueron sobreasta regulados en respuesta a DNP. (Proteína de respuesta a cAMP elemento vinculante) CREB señalización, Arc y el factor neurotrófico derivado del cerebro, que juegan un papel importante en la plasticidad sináptica y las respuestas al estrés celular adaptativo, fueron hasta reguladas en respuesta a DNP, y los ratones tratados con DNP exhibieron un rendimiento mejorado en una prueba de aprendizaje y memoria. El análisis por inmunotransferencia verifico los cambios inducidos por DNP en la expresión génica como resultado a cambios correspondientes en el nivel de proteínas.

Nuestros hallazgos sugieren que el desacoplamiento mitocondrial leve desencadena una respuesta de señalización integrada en las células cerebrales que se caracterizan por una reprogramación de mTOR y la señalización de la insulina, y sobre regulación de las vías implicadas en las respuestas adaptativas del estrés, la eliminación de residuos moleculares, y la plasticidad sináptica.

Retos bioenergéticos como el ejercicio fisico y el ayuno pueden mejorar la neuroplasticidad y proteger a las neuronas contra las lesiones y la neurodegeneración. Aquí, mostramos que el agente de desacoplamiento mitocondrial 2,4-dinitrofenol (DNP) provoca respuestas adaptativas de señalización en la corteza cerebral que implica la activación de Ca (2+) -CREB y la vias autofagia, y la inhibición de mTOR y las vías de señalización de la insulina. La reprogramación molecular inducida por DNP, que es similar a la de ejercicio y el ayuno, se asocia con la mejora de aprendizaje y la memoria, lo que sugiere posibles aplicaciones terapéuticas para DNP.